近来，基因疗法与细胞疗法备受关注，这并非没有缘由。这类疗法为癌症、肌萎缩侧索硬化 (ALS)、多发性硬化、镰状细胞贫血、心脏病等多种疾病的治疗带来巨大希望。
作为美国规模最大的院内科研体系，Mass General Brigham 拥有 500 余名研究人员与临床医生投身基因和细胞疗法研究，研究范畴覆盖实验室基础研究，以及在患者身上开展新疗法验证的临床试验。基因疗法领域先驱 Roger Hajjar 医学博士担任 Mass General Brigham 基因与细胞疗法研究所负责人。
Mass General Brigham 小儿神经科医生、专注神经系统疾病遗传学研究的 Florian Eichler 医学博士表示：“这是一类和以往截然不同的药物，真正实现了医学范式变革。
这些具有变革性的疗法，让我们得以治疗一批曾经束手无策的疾病，同时也为很多常见病开辟全新治疗思路。”
由于基因疗法和细胞疗法尚属新兴技术，许多人对此存在疑问。这类全新疗法究竟如何起效？作用原理是什么，又具备哪些独特优势？
本文可作为一份基因与细胞疗法科普指南。
不同类型的基因疗法与细胞疗法
细胞疗法和基因疗法有什么区别？二者并不完全等同，但联系紧密，部分领域存在交叉。
Eichler 医生解释：“基因疗法与细胞疗法都属于精准医学范畴。”精准医学理念下，医生会依据患者基因特征或其他个体特质，定制个体化治疗方案。
下面分别介绍两类疗法的作用机制。
什么是基因疗法？
许多疾病由人体基因发生突变（缺陷）引发。可能是 DNA 序列出现“错误字符”，也可能是基因缺失或者基因重复。基因疗法旨在沉默缺陷基因，或是用修正后的正常基因替换致病基因。
通常，医生利用病毒作为载体，将修复好的正常基因送入患者体内。刻意向人体导入病毒听起来难以理解。Eichler 医生解释，这类病毒事先经过改造，不会诱发任何疾病。“我们仅仅把病毒当作运载工具，运送目的基因。”
进入人体后，正常基因整合进患者 DNA，替换缺陷基因。基因缺陷得到修正后，便可正常发挥功能，进而消除疾病。
CRISPR-Cas9（成簇的规律间隔短回文重复序列及其相关蛋白 9）这项技术彻底革新了基因疗法研究。相比其他基因编辑工具，它能够更快速、精准地在基因特定位点完成基因添加、删除或修改。
针对脑白质营养不良的基因疗法
脑白质营养不良是一组罕见遗传病，累及由大脑与脊髓构成的中枢神经系统 (CNS)。该疾病会损伤中枢神经系统白质，减缓甚至阻断神经细胞之间的信号传导。患者会出现多种多样的症状，包括行动、视力、听力以及认知功能障碍。目前，已知的脑白质营养不良亚型超过 50 种。
作为脑白质营养不良诊疗中心主任，Eichler 医生及其团队综合运用症状管理、现有标准疗法、新兴试验疗法为患者提供诊疗服务。Mass General Brigham 研究团队持续推进脑白质营养不良自然病史研究与多项基因疗法临床试验（试验编号 NCT02851862、NCT02851563、NCT01896102）。依托前沿遗传学研究与技术，研究人员致力于开发脑白质营养不良全新治疗手段。
Massachusetts General Hospital 罕见神经疾病中心 (CRND) 也希望借助生物学研究成果设计并开展临床试验，最终攻克脑白质营养不良以及其他罕见神经系统疾病。
什么是细胞疗法？
细胞疗法指将人体细胞移植到患者体内，用以替换或修复受损细胞。并非所有细胞疗法都是新技术。输血就是十分常见的例子。骨髓干细胞移植数十年以来一直用于治疗白血病等疾病。
与此同时，科学家不断取得细胞疗法新突破。再生医学领域中，医生可注射脂肪细胞或骨髓细胞，促进受损关节修复。还有大量前景广阔的疗法将细胞疗法与基因疗法相结合，可统称为基于细胞的基因疗法。
经过改造、用于疾病治疗的细胞类型包括：
- T 细胞（已商业化产品为嵌合抗原受体 T 细胞，即 CAR-T 细胞）
- B 细胞、自然杀伤细胞（NK 细胞）
- 肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL)
- 树突状细胞 (DC)
基于细胞的基因疗法
该疗法流程：先从患者体内提取细胞；科研人员在实验室借助基因技术改造细胞；再将改造后的细胞回输至患者体内，使其对抗疾病，或是分化生成全新的健康细胞。
镰状细胞贫血基因疗法如何起效？
美国食品药品监督管理局 (FDA) 已经批准两款基因疗法用于治疗镰状细胞贫血 (SCD)。这是一种遗传性血液病，患者长期遭受慢性疼痛困扰。两款疗法——Casgevy 与 Lyfgenia，采用两种不同的细胞基因技术治疗镰状细胞贫血。
两种方案均先提取患者骨髓干细胞，送至实验室利用基因编辑技术进行改造。Casgevy 依靠 CRISPR 技术修饰干细胞内的基因；Lyfgenia 则使用一种无害病毒（慢病毒载体）递送遗传物质。改造后的干细胞回输至患者骨髓后，能够削弱镰状细胞贫血带来的病变影响。
干细胞疗法等同于基因疗法吗？
不一定。干细胞的特殊之处在于可以分化成多种不同类型的细胞。有些细胞疗法使用干细胞，也有很多疗法并不用到干细胞。
以 CAR-T 细胞肿瘤疗法举例：医生抽取患者血液，分离出免疫细胞——T 细胞；科研人员在实验室改造 T 细胞，随后回输患者体内；改造后的细胞能够识别并攻击癌细胞。CAR-T 细胞疗法已获批用于淋巴瘤、多发性骨髓瘤治疗，科学家还在探索其治疗其他肿瘤的潜力。
基因疗法与细胞疗法应用实例
Mass General Brigham 各地研究团队持续探索基因与细胞疗法全新应用方向：
针对视力损伤、失明与阿尔茨海默病的基因疗法
Mass Eye and Ear 研究团队尝试运用 CRISPR 基因编辑技术，靶向诱发耳聋与失明的基因突变。Brigham and Women’s Hospital 的研究人员也在研究：修饰大脑内特定基因能否治疗家族性阿尔茨海默病。
抗肿瘤细胞疗法
Massachusetts General Hospital 癌症中心研究人员公布一项全新 CAR-T 疗法治疗胶质母细胞瘤的喜人成果。临床试验观察到患者肿瘤体积显著缩小。
治疗镰状细胞贫血的细胞基因疗法
Massachusetts General Hospital 综合镰状细胞贫血诊疗中心，是美国首批获准开展 Casgevy 治疗镰状细胞贫血的医疗中心之一。
针对囊性纤维化的基因与细胞疗法
囊性纤维化 (CF) 是一种可危及生命的遗传病，目前尚无根治手段。患病后呼吸系统以及全身多处细胞会过度吸收钠与水分，造成肺部、胰腺等器官产生黏稠黏液。
Mass General Brigham 科研人员依托基因与细胞疗法相关理论，研究如何延缓、阻止乃至逆转囊性纤维化病程。团队同时研究干细胞疗法，修复囊性纤维化对肺部、胰腺等器官造成的损伤。
Mass General Brigham 小儿呼吸科医生 Lael Yonker 医学博士表示：“我们正在实验室与临床试验中测试多种治疗方案。”DonYonker 医生在 Mass General Brigham 儿童医学中心接诊患者，同时担任囊性纤维化中心联合主任。“临床试验让囊性纤维化患者有机会在新药全面上市前，获得潜在的创新疗法。”
科研人员还在研发先进影像技术，助力医生研究气道炎症治疗方案，以及囊性纤维化继发糖尿病的相关疗法。
Yonker 医生谈到：“近年来囊性纤维化治疗取得长足进步，越来越多患者寿命延长，生活质量相比以往大幅提升。但这远远不够。我们追求根治，基因疗法与细胞疗法或许就是突破口。”
目前，FDA 批准了多少款基因与细胞疗法？
截至目前，美国 FDA 已经批准 30 余款基因与细胞疗法，Casgevy 就在其中。Eichler 医生表示，还有数千种方案正在临床试验阶段，获批数量预计将快速增长。
他预判：“这类创新疗法将会迎来爆发式发展。
一大批获批疗法，为许多以往难以医治、甚至无药可医的患者带来希望。
我们终于能够攻克一大批过去束手无策的罕见病。”他补充道，现有超过 7,000 种罕见病被认为由单基因缺陷诱发，基因与细胞疗法有望修复这类基因缺陷，
而 Mass General Brigham 的研究者正走在相关研究前沿。Eichler 医生介绍：“过去两年，本院开展的基因疗法临床试验数量翻了一倍以上，未来还将持续快速增长，新药研发拥有巨大机遇。”