علاج جيني باستخدام تقنية كريسبر لمرض فقر الدم المنجلي

وفقاً للمعاهد الوطنية للصحة، يتعايش أكثر من 20 مليون شخص حول العالم مع مرض فقر الدم المنجلي (SCD)، وهو اضطراب الدم الوراثي الأكثر شيوعاً في الولايات المتحدة. تؤثر هذه الحالة على المرضى السود أكثر بكثير من أي مجموعة عرقية أخرى، وغالباً ما تؤدي إلى ألم مزمن وقصر في العمر.

لا يوجد علاج متاح بسهولة ومُعمم لهذه الحالة. ومع ذلك، فإن التطورات الأخيرة في العلاج الجيني، وهو ممارسة استبدال أو تعديل جين معيب لعلاج المرض أو وقف تطوره، توفر الأمل للمرضى الذين يعيشون مع هذه الحالة.

في ديسمبر 2023، الولايات المتحدة وافقت إدارة الغذاء والدواء (FDA) على أول علاجين جينيين لمرض فقر الدم المنجلي: كاسجيفي ولايفجينيا. يُعد مركز علاج مرض فقر الدم المنجلي الشامل في مستشفى Massachusetts General Hospital أحد أوائل المراكز في الولايات المتحدة التي تقدم علاج كاسجيفي.

"عندما يتعلق الأمر بمرض فقر الدم المنجلي، فإن المرضى المصابين بهذه الحالة اعتادوا كثيراً على الشعور بأنهم يُعاملون كأولوية أخيرة"، حسبما يقول الدكتور Sharl Azar، وهو أخصائي أمراض دم في منظومة Mass General Brigham للرعاية الصحية. "بفضل شبكة الخبرات الواسعة التي نمتلكها عبر منظومة Mass General Brigham للرعاية الصحية، لدينا الفرصة للمساعدة في تصحيح هذا الخطأ."

د. يشغل Azar منصب المدير الطبي لمركز علاج مرض فقر الدم المنجلي الشامل. وهو يشرح كيفية عمل العلاج الجيني لمرض فقر الدم المنجلي وكيف يمكن للعلاج أن يكافح التفاوتات العرقية في الرعاية الصحية.

ما هو العلاج الجيني؟

تمتلك جميع الأنواع دليل تعليمات خاصاً بها للبقاء على قيد الحياة. توجد هذه التعليمات، أو الجينات، داخل كل خلية حية. تعد خيوط الحمض النووي الريبوزي منقوص الأكسجين، أو DNA، الطويلة بمثابة "الجمل" المجازية داخل الدليل. تقرأ الخلايا، أو تنسخ، أجزاءً من الحمض النووي لإنتاج بروتينات ضرورية للحياة اليومية.

عند البشر، يمكن للبروتينات تحديد خصائص غير ضارة مثل لون العين أو مهمة مثل الرؤية. ومع ذلك، يمكن لتغيير طفيف في الحمض النووي أن يؤثر بشكل كبير على القدرة على أداء الوظائف. يمكن أن يؤدي تغيير جين واحد إلى حالات مزمنة، وغالباً ما تكون منهكة.

في السنوات الأخيرة، طور الأطباء تكنولوجيا العلاج الجيني التي يمكنها إصلاح الأخطاء، أو الطفرات، في الحمض النووي. يمكن لتكنولوجيا واحدة، تسمى التكرارات العنقودية المتناظرة القصيرة منتظمة التباعد (CRISPR) وCRISPR-Cas9، إضافة أو إزالة أو تغيير مواقع محددة من الجينات بشكل أسرع وأكثر دقة من أدوات تحرير الجينات الأخرى.

استكشف الباحثون في معهد العلاج الجيني والخلوي بمنظومة Mass General Brigham للرعاية الصحية العديد من التطبيقات الجديدة لتكنولوجيا العلاج الجيني، بما في ذلك ما يلي:

• الصمم والعمى: طور باحثو مستشفى Mass Eye and Ear نماذج CRISPR/cas9 قادرة على استهداف الطفرات المسؤولة عن الصمم والعمى.
• السرطان: يمكن لباحثي منظومة Mass General Brigham للرعاية الصحية جمع الخلايا المناعية للمريض وإعادة هندستها للتعرف على الخلايا السرطانية. يعالج هذا العلاج، الذي يسمى علاج الخلايا التائية ذات مستقبلات المستضد الخيمرية (CAR T-cell therapy)، عادةً سرطانات الدم المتقدمة، بما في ذلك أنواع معينة من اللوكيميا، والورم النخاعي المتعدد، وليمفوما اللاهودجكين. وفي الآونة الأخيرة، أظهر أيضاً نتائج واعدة لعلاج الورم الأرومي الدبقي.
• مرض الزهايمر: قيّم باحثو مستشفى Brigham and Women's Hospital ما إذا كان التلاعب بجين في الدماغ يمكن أن يساعد في علاج مرض الزهايمر العائلي. أشارت الأدلة التي تم جمعها من الفئران إلى أن التدخل قد ينجح يوماً ما.

العلاج الجيني لمرض فقر الدم المنجلي

يحدث مرض فقر الدم المنجلي (SCD) نتيجة تغيير، أو طفرة، في الجملة الجينية المجازية المسؤولة عن تكوين الهيموغلوبين، وهو بروتين يسمح لخلايا الدم الحمراء بنقل الأكسجين في جميع أنحاء الجسم.

يمنح الهيموغلوبين السليم خلايا الدم الحمراء شكلها الفريد: قرص دائري مقعر. يسمح الشكل الدائري لخلايا الدم الحمراء بالتدفق بسلاسة عبر الأوعية الدموية. تنتج الطفرة المسؤولة عن فقر الدم المنجلي (SCD) بروتيناً غير طبيعي، مما يغير شكل خلايا الدم الحمراء إلى شكل منجلي أو هلالي.

يمكن لهذه الخلايا "المنجلية" أن تتكسر بسهولة في مجرى الدم. وفقاً لـ مراكز السيطرة على الأمراض والوقاية منها (CDC)، يمكن أن تؤدي أشد حالات فقر الدم المنجلي (SCD) إلى تقصير حياة المرضى بمقدار 20 إلى 30 عاماً.

يقول الدكتور Azar: "الشكل المنجلي هو في الواقع جزء فقط من القصة. المرض مدفوع بمجموعة من التأثيرات الضارة التي تنتج عن هذه الطفرة الجينية الواحدة. إن إيجاد طريقة لتخفيف الآثار السلبية للطفرة سيؤثر بشكل عميق على جودة حياة المريض، ناهيك عن عمره."

يستخدم العلاجان اللذان وافقت عليهما إدارة الغذاء والدواء (FDA) في ديسمبر 2023 - كاسجيفي ولايفجينيا - نهجين مختلفين للعلاج الجيني لعلاج خلايا الدم الحمراء من جذورها. يعدل كل علاج الخلايا الجذعية المستخرجة من نخاع العظم، وهو نسيج إسفنجي يوجد داخل العظام. تنمو هذه الخلايا الجذعية، التي يمكن أن تتحول إلى أنواع مختلفة من الخلايا، في نهاية المطاف لتصبح خلايا دم حمراء.

كاسجيفي (Casgevy)

قبل ولادة الطفل، ينتج نخاع العظم خلايا دم حمراء بنوع من الهيموغلوبين يختلف عن النوع الموجود لدى الأطفال والبالغين. يؤدي هذا الهيموغلوبين، المسمى بالهيموغلوبين الجنيني، نفس وظيفة الهيموغلوبين العادي، أو الهيموغلوبين أ. بعد الولادة، يبدأ نخاع العظم في استبدال خلايا الدم الحمراء التي تحمل الهيموغلوبين الجنيني بتلك التي تحمل الهيموغلوبين أ.

هناك جينات مختلفة مسؤولة عن إنتاج كل نوع من أنواع الهيموغلوبين. ولا تؤثر طفرة فقر الدم المنجلي (SCD) إلا على إنتاج الهيموغلوبين أ وليس الهيموغلوبين الجنيني.

يستخدم عقار Casgevy، الذي تنتجه شركة Vertex Pharmaceuticals بدعم من شركة CRISPR Therapeutics، تقنية CRISPR/cas9 لإعادة تشغيل إنتاج الهيموغلوبين الجنيني. إنه أول علاج معتمد من إدارة الغذاء والدواء (FDA) يستخدم تقنية CRISPR/Cas9.

Lyfgenia

لا يستخدم عقار Lyfgenia، الذي تنتجه شركة Bluebird Bio, Inc.، تقنية CRISPR ولا الهيموغلوبين الجنيني لعلاج مرض فقر الدم المنجلي (SCD). بدلاً من ذلك، يستخدم فيروساً غير ضار يسمى الناقل الفيروسي العدسي لتوصيل المادة الوراثية إلى الخلايا الجذعية. تعدل المادة الوراثية هذه الخلايا لإنتاج هيموغلوبين يعمل بشكل مشابه للهيموغلوبين أ المسمى هيموغلوبين AT87Q

يقول الدكتور Azar: "إحدى الطرق تعيد تشغيل وظيفة كان البشر يمتلكونها بالفعل، بينما تعدل الأخرى جيناً لإنتاج نوع من الهيموغلوبين لم يتمكنوا من إنتاجه بمفردهم".

كيف يمكن للعلاج الجيني علاج أعراض مرض فقر الدم المنجلي؟

يعاني المرضى المصابون بمرض فقر الدم المنجلي من ألم مزمن طوال حياتهم.

يجعل هيموغلوبين الخلايا المنجلية خلية الدم الحمراء أكثر صلابة، وأكثر لزوجة، وأقل مرونة. عند محاولة المرور عبر الأوعية الدموية الضيقة، قد تلتصق هذه الخلايا المنجلية ببعضها البعض، أو قد تلتصق بجوانب الأوعية. تحدث أشد الآلام، والتي تسمى نوبات الألم، نتيجة التصاق الخلايا المنجلية بالأوعية وما يتبع ذلك من ضرر تسببه.

تشمل المضاعفات الأخرى:

• السكتة الدماغية
• النوبة القلبية
• تلف بعض الأعضاء، مثل القلب والرئتين والكلى

يقلل عقارا Casgevy وLyfgenia من احتمال أن تعيق خلايا الدم الحمراء تدفق الدم أو تتخذ شكلاً منجلياً. يعيد الهيموغلوبين الجنيني وهيموغلوبين AT87Q الذي ينتجه كل من العقارين الكثير من الخصائص الطبيعية لخلايا الدم الحمراء هذه.

عدم المساواة العرقية في علاجات مرض فقر الدم المنجلي

وفقاً للصليب الأحمر الأمريكي، فإن 98% من مرضى فقر الدم المنجلي هم من السود أو ذوي البشرة الملونة. تؤكد العلاجات القليلة المتاحة على عدم المساواة العرقية في الرعاية الصحية، خاصة عند مقارنتها بالتليف الكيسي، وهو مرض وراثي فظيع آخر يؤثر في الغالب على المرضى البيض.

يعد مرض فقر الدم المنجلي أكثر شيوعًا بثلاث مرات من التليف الكيسي. ولكن، في الفترة من 2008 إلى 2018، تُظهر الأبحاث أن كلا المرضين تلقيا قدراً مماثلاً من تمويل الأبحاث الحكومي الفيدرالي. نشرت المجلات عدداً أكبر بكثير من المقالات البحثية حول التليف الكيسي، ووافقت إدارة الغذاء والدواء على ثلاثة أدوية أخرى للتليف الكيسي.

في عام 1998، وافقت إدارة الغذاء والدواء على عقار هيدروكسي يوريا لعلاج البالغين المصابين بمرض فقر الدم المنجلي. وفقاً للجمعية الأمريكية لأمراض الدم، يساعد الدواء في رفع مستويات الهيموغلوبين الجنيني ويساعد خلايا الدم الحمراء على البقاء مستديرة ومرنة. ومنذ ذلك الحين، توقف التقدم.

يقول الدكتور Azar: "على مدى 25 عاماً، كان هيدروكسي يوريا هو الدواء الوحيد المعتمد من إدارة الغذاء والدواء الذي يمكنه مساعدة مرضى فقر الدم المنجلي بشكل كبير على العيش لفترة أطول وبألم أقل. عندما تكون الخيارات الأخرى بالكاد متوفرة لمجموعة متأثرة بشكل غير متناسب بالمرض، تصبح الحاجة لإيجاد مسارات جديدة للعلاج أمراً ملحاً".

العلاجان البديلان هما:

1. نقل الدم

قد يحتاج مرضى فقر الدم المنجلي (SCD) إلى عملية نقل دم واحدة أو أكثر خلال حياتهم. يوفر نقل الدم دمًا سليمًا من متبرع إلى متلقٍ:

• قد يكون فقد دمًا بسبب جراحة أو إصابة
• لا يستطيع إنتاج ما يكفي من الدم السليم بمفرده

قد تستغرق عمليات نقل الدم من ساعة إلى 4 ساعات حتى تكتمل. يجب على الأطباء التحقق مما إذا كانت فصيلة دم المتلقي تتطابق مع فصيلة دم المتبرع. يجب أن يحمل الدم أيضًا نفس النوع من مستضد الكريات البيضاء البشرية (HLA)، وهو بروتين موجود في أنسجة الجسم.

يستخدم الجهاز المناعي، وهو خط الدفاع الرئيسي للجسم ضد الأمراض الضارة، مستضد الكريات البيضاء البشرية (HLA) لتمييز الأنسجة الطبيعية السليمة عن المواد الضارة. يمنع تحديد مستضد الكريات البيضاء البشرية (HLA) الصحيح الجهاز المناعي من مهاجمة تلك الأنسجة السليمة. إذا لم تتطابق فصيلة الدم أو مستضد الكريات البيضاء البشرية (HLA)، فقد يرفض جسم المتلقي الدم الذي يتلقاه أو يهاجمه.

يمكن أن تؤدي عمليات نقل الدم المتكررة أيضًا إلى زيادة في الحديد، مما قد يجعل العثور على دم مطابق في المستقبل أكثر صعوبة.

يقول الدكتور Azar: "نظرًا لأن نقل الدم هو النهج الوحيد لعلاج حالات فقر الدم المنجلي الطارئة، فمن الضروري تقليل العوائق التي تحول دون العثور على دم مطابق"،

2. زراعة نخاع العظم

أثناء زراعة نخاع العظم، يستبدل الأطباء الخلايا الجذعية غير الطبيعية بخلايا جذعية سليمة من متبرع. يبقى المرضى في المستشفى لمدة تتراوح من أسبوع إلى أسبوعين قبل الإجراء.

تعمل أدوية خاصة – وأحيانًا الإشعاع – على تدمير الخلايا الجذعية غير الطبيعية المتبقية في نخاع عظم المريض. كما أنها تضعف الجهاز المناعي، مما يمنع جسم المريض من مهاجمة نخاع العظم القادم من المتبرع. مثل نقل الدم، يجب على الأطباء التأكد من تطابق مستضدات الكريات البيضاء البشرية (HLA) وفصيلة دم المريض مع مستضدات وفصيلة دم المتبرع.

قد تؤدي الأدوية والإشعاع إلى:

• غثيان وقيء
• إسهال
• تعب
• قروح الفم
• طفح جلدي
• تساقط الشعر
• تلف الكبد

يرث الأشخاص أنواع مستضدات الكريات البيضاء البشرية (HLA)، مما يعني أن العرق يمكن أن يجعل العثور على متبرع مطابق لنقل الدم أو زراعة نخاع العظم أكثر صعوبة بكثير. وفقاً لسجل Be The Match®، يتمتع المرضى البيض بفرصة 79% للعثور على متبرع مطابق لنخاع العظم. بينما يتمتع المرضى السود بفرصة 29% فقط.

ما هي المراكز التي تقدم العلاج الجيني لمرض فقر الدم المنجلي؟

عند نجاحهما، يسمح علاجا Casgevy وLyfgenia لنخاع العظم بإنتاج ما يكفي من خلايا الدم الحمراء السليمة للحد من آثار الخلايا المنجلية. وفقاً لإدارة الغذاء والدواء (FDA)، حصل المرضى الذين خضعوا لكلا العلاجين على راحة كبيرة من نوبات انسداد الأوعية الدموية (VOEs) أو نوبات الألم المرتبطة بفقر الدم المنجلي، وذلك في تجارب سريرية منفصلة.

تقدم مراكز طبية قليلة على مستوى البلاد أياً من العلاجين. وقد صرحت شركة Vertex لـ 9 مراكز بإدارة علاجها. بينما صرحت شركة Bluebird Bio لـ 27 مركزاً.

يستوفي مستشفى Massachusetts General Hospital عدة متطلبات لتقديم علاج Casgevy. المتطلبات، التي وضعها التحالف الوطني لمراكز فقر الدم المنجلي، تشمل وجود:

• مركز شامل لمرض فقر الدم المنجلي (SCD)
• مركز لزراعة نخاع العظم معتمد من قبل مؤسسة اعتماد العلاج بالخلايا
• وحدة فصل مكونات الدم (apheresis)، التي تساعد في فصل مكونات الدم المختلفة
• خدمات العمل الاجتماعي، ورعاية الصحة النفسية، ورعاية التمريض، وخدمات الدعم الغذائي

توسيع نطاق الوصول إلى العلاج الجيني لمرض فقر الدم المنجلي

يقول الدكتور Azar إن المركز الشامل لعلاج مرض فقر الدم المنجلي في مستشفى Massachusetts General Hospital يهدف إلى جعل علاج Casgevy أكثر سهولة لآلاف المرضى الذين يحتاجون إليه.

يعمل المركز بنشاط على توفير التسهيلات للمرضى الذين يسافرون لمسافات طويلة. كما دافع أطباؤه عن مشاريع قوانين في الهيئة التشريعية لولاية ماساتشوستس من شأنها أن تلزم شركات التأمين بتغطية تكاليف علاجات الخصوبة.

تشمل الموارد الإضافية التي يقدمها المركز ما يلي:

• تقنيات فردية لعلاج الألم، مثل اليوغا، والعلاج بالتدليك، والوخز بالإبر
• مرشد روحي متخصص بمرضى فقر الدم المنجلي (SCD) للرعاية الروحية
• أخصائي تمارين طبية يمكنه المساعدة في وضع خطط تمارين وتغذية مخصصة
• مقدمو الرعاية التلطيفية المتخصصون يمكنهم المساعدة في وضع استراتيجيات لإدارة الأعراض ومتابعة المرضى بعد العلاج
• مقدمو رعاية أولية متخصصون يمكنهم تقديم الرعاية الوقائية وتحسين العافية العامة

يقول الدكتور Azar: "الحقيقة المحزنة هي أن العديد من مرضى فقر الدم المنجلي قيل لهم إنهم لن يعيشوا أبداً بعد سن الأربعين، ولم يستثمروا أبداً في منزل أو خطة تقاعد. إن قوة العلاج بالخلايا الجينية تمنحنا فرصة محتملة لإعادة كتابة هذه القصة."