Terapia gênica CRISPR para doença falciforme

Segundo os National Institutes of Health, mais de 20 milhões de pessoas no mundo vivem com doença falciforme (SCD), o distúrbio sanguíneo hereditário mais comum nos United States. A condição afeta pacientes negros muito mais do que qualquer outro grupo racial e costuma causar dor crônica e reduzir a expectativa de vida.

Não existe uma cura de fácil acesso e amplamente disponível para a condição. No entanto, avanços recentes na terapia gênica — a técnica de substituir ou modificar um gene defeituoso para tratar uma doença ou interromper sua progressão — oferecem esperança aos pacientes que vivem com a condição.

Em dezembro de 2023, a Agência de Alimentos e Medicamentos dos EUA (FDA) aprovou as duas primeiras terapias gênicas para SCD: Casgevy e Lyfgenia. O Comprehensive Sickle Cell Disease Treatment Center do Massachusetts General Hospital é um dos primeiros centros dos EUA a administrar Casgevy.

“Quando se trata de SCD, os pacientes com a condição estão acostumados demais a sentir que são os últimos a receber tratamento”, diz Sharl Azar, MD, hematologista do Mass General Brigham. “Graças à ampla rede de especialistas que temos em todo o Mass General Brigham, temos a oportunidade de ajudar a corrigir essa injustiça.”

A Dra. Azar é diretor médico do Comprehensive Sickle Cell Disease Treatment Center. Ele explica como a terapia gênica funciona para SCD e como o tratamento pode combater desigualdades raciais nos cuidados de saúde.

O que é terapia gênica?

Todas as espécies possuem seu próprio manual de instruções para sobreviver. Essas instruções, ou genes, existem dentro de todas as células vivas. Longas cadeias de ácido desoxirribonucleico, ou DNA, são as “frases” figurativas desse manual. As células leem, ou transcrevem, partes do DNA para produzir proteínas essenciais à vida cotidiana.

Nos seres humanos, as proteínas podem determinar características tão simples quanto a cor dos olhos ou tão importantes quanto a visão. No entanto, uma pequena alteração no DNA pode afetar drasticamente a capacidade de funcionamento do organismo. A alteração de um único gene pode causar condições crônicas e muitas vezes incapacitantes.

Nos últimos anos, os médicos desenvolveram tecnologia de terapia gênica capaz de corrigir erros, ou mutações, no DNA. Uma dessas tecnologias, chamada repetições palindrômicas curtas agrupadas e regularmente interespaçadas (CRISPR) e proteína 9 associada ao CRISPR, ou CRISPR-Cas9, pode adicionar, remover ou alterar locais específicos dos genes de forma mais rápida e precisa do que outras ferramentas de edição genética.

Pesquisadores do Mass General Brigham Gene and Cell Therapy Institute investigaram várias novas aplicações da tecnologia de terapia gênica, incluindo para:

• Surdez e cegueira: Pesquisadores do Mass Eye and Ear desenvolveram modelos de CRISPR/cas9 capazes de atingir mutações responsáveis por surdez e cegueira.
• Câncer: Pesquisadores do Mass General Brigham podem coletar células do sistema imunológico de um paciente e modificá-las para reconhecer e matar células cancerosas. Essa terapia, chamada terapia com células T CAR (receptor de antígeno quimérico), é comumente usada no tratamento de cânceres avançados do sangue, incluindo determinadas leucemias, mieloma múltiplo e linfoma não Hodgkin. Mais recentemente, ela também apresentou resultados promissores no tratamento de glioblastoma.
• Doença de Alzheimer: Pesquisadores do Brigham and Women's Hospital avaliaram se a manipulação de um gene no cérebro poderia ajudar a tratar a doença de Alzheimer familiar. Evidências obtidas em camundongos indicaram que a intervenção talvez funcione no futuro.

Terapia gênica para doença falciforme

A SCD ocorre devido a uma alteração, ou mutação, na “frase” genética figurativa responsável pela produção de hemoglobina, uma proteína que permite que os glóbulos vermelhos transportem oxigênio por todo o corpo.

A hemoglobina saudável dá ao glóbulo vermelho seu formato característico: um disco circular com uma depressão no centro. O formato circular permite que os glóbulos vermelhos circulem suavemente pelos vasos sanguíneos. A mutação responsável pela SCD produz uma proteína anormal, que muda o formato dos glóbulos vermelhos para uma foice, ou meia-lua.

Essas células “falciformes” podem se romper facilmente na corrente sanguínea. Segundo os Centers for Disease Control and Prevention (CDC), os casos mais graves de SCD podem reduzir a vida dos pacientes em 20 a 30 anos.

“O formato de foice é apenas uma parte da história”, diz o Dr. Azar. “A doença é impulsionada por diversos efeitos prejudiciais decorrentes dessa única mutação genética. Encontrar uma forma de reduzir os efeitos negativos da mutação teria um impacto profundo na qualidade de vida do paciente, sem falar na expectativa de vida.”

Os dois tratamentos aprovados pela FDA em dezembro de 2023 — Casgevy e Lyfgenia — usam abordagens diferentes de terapia gênica para tratar os glóbulos vermelhos em sua origem. Cada terapia modifica células-tronco extraídas da medula óssea, um tecido esponjoso localizado dentro dos ossos. Essas células-tronco, que podem se transformar em diferentes tipos de células, acabam dando origem aos glóbulos vermelhos.

Casgevy

Antes do nascimento do bebê, a medula óssea produz glóbulos vermelhos com um tipo de hemoglobina diferente daquele encontrado em crianças e adultos. Essa hemoglobina, chamada hemoglobina fetal, desempenha a mesma função da hemoglobina comum, ou hemoglobina A. Após o nascimento, a medula óssea começa a substituir os glóbulos vermelhos com hemoglobina fetal por aqueles que contêm hemoglobina A.

Genes diferentes são responsáveis pela produção de cada tipo de hemoglobina. A mutação da SCD afeta apenas a produção da hemoglobina A, e não a hemoglobina fetal.

Casgevy, produzido pela Vertex Pharmaceuticals com apoio da CRISPR Therapeutics, usa CRISPR/cas9 para reiniciar a produção de hemoglobina fetal. É a primeira terapia aprovada pela FDA que usa a tecnologia CRISPR/Cas9.

Lyfgenia

Lyfgenia, produzido pela Bluebird Bio, Inc., não usa CRISPR nem hemoglobina fetal para tratar SCD. Em vez disso, usa um vírus inofensivo chamado vetor lentiviral para levar material genético às células-tronco. O material genético modifica essas células para produzir uma hemoglobina chamada hemoglobina AT87Q, que funciona de forma semelhante à hemoglobina A.

“Um método reinicia uma função que os seres humanos já tinham, enquanto o outro modifica um gene para produzir um tipo de hemoglobina que o organismo humano não conseguia produzir sozinho”, diz o Dr. Azar.

Como a terapia gênica pode tratar os sintomas da doença falciforme?

Pacientes com SCD apresentam dor crônica ao longo da vida.

A hemoglobina falciforme torna os glóbulos vermelhos mais rígidos, pegajosos e menos flexíveis. Ao tentar passar por vasos sanguíneos estreitos, essas células falciformes podem grudar umas nas outras ou nas paredes dos vasos. A dor mais intensa, chamada crise de dor, ocorre quando as células falciformes aderem aos vasos e causam danos.

Outras complicações incluem:

• Derrame
• Ataque cardíaco
• Danos a determinados órgãos, como coração, pulmões e rins

Casgevy e Lyfgenia reduzem a probabilidade de os glóbulos vermelhos obstruírem o fluxo sanguíneo ou adquirirem formato de foice. A hemoglobina fetal e a hemoglobina AT87Q produzidas pelos respectivos medicamentos restauram grande parte das propriedades naturais desses glóbulos vermelhos.

Desigualdade racial nos tratamentos da doença falciforme

Segundo a American Red Cross, 98% dos pacientes com SCD são negros ou pardos. Os poucos tratamentos disponíveis evidenciam a desigualdade racial nos cuidados de saúde, especialmente em comparação com a fibrose cística, outra doença genética grave que afeta principalmente pacientes brancos.

A SCD é 3 vezes mais comum do que a fibrose cística. No entanto, entre 2008 e 2018, pesquisas mostram que as duas doenças receberam valores semelhantes de financiamento federal para pesquisa. Revistas científicas publicaram significativamente mais artigos sobre fibrose cística, e a FDA aprovou três medicamentos a mais para fibrose cística.

Em 1998, a FDA aprovou o medicamento hidroxiureia para tratar adultos com SCD. Segundo a American Society of Hematology, o medicamento ajuda a aumentar os níveis de hemoglobina fetal e a manter os glóbulos vermelhos redondos e flexíveis. Depois disso, o progresso ficou estagnado.

“Por 25 anos, a hidroxiureia foi o único medicamento aprovado pela FDA capaz de ajudar de forma significativa pacientes com doença falciforme a viver mais e com menos dor”, diz o Dr. Azar. “Quando as outras duas opções praticamente não estão disponíveis para um grupo afetado de forma desproporcional pela doença, torna-se urgente encontrar novos caminhos de tratamento.”

Os dois tratamentos alternativos são:

1. Transfusão de sangue

Pacientes com SCD podem precisar de uma ou mais transfusões de sangue ao longo da vida. Uma transfusão fornece sangue saudável de um doador a um receptor que:

• Pode ter perdido sangue durante uma cirurgia ou lesão
• Não consegue produzir sangue saudável suficiente por conta própria

As transfusões de sangue podem levar de 1 a 4 horas. Os médicos precisam verificar se o tipo sanguíneo do receptor é compatível com o do doador. O sangue também precisa ter o mesmo tipo de antígeno leucocitário humano (HLA), uma proteína encontrada nos tecidos do corpo.

O sistema imunológico, principal linha de defesa do corpo contra doenças prejudiciais, usa o HLA para distinguir tecidos normais e saudáveis de substâncias nocivas. Identificar o HLA correto impede que o sistema imunológico ataque esses tecidos saudáveis. Se o tipo sanguíneo ou o HLA não forem compatíveis, o corpo do receptor pode rejeitar, ou atacar, o sangue recebido.

Transfusões frequentes também podem causar sobrecarga de ferro, o que pode dificultar a busca por sangue compatível no futuro.

“Como a transfusão de sangue é a única abordagem para tratar emergências relacionadas à doença falciforme, é fundamental reduzir as barreiras para encontrar sangue compatível”, diz o Dr. Azar.

2. Transplante de medula óssea

Durante um transplante de medula óssea, os médicos substituem células-tronco anormais por células-tronco saudáveis de um doador. Os pacientes ficam internados por 1 a 2 semanas antes do procedimento.

Medicamentos especiais — e, às vezes, radiação — destroem as células-tronco anormais restantes na medula óssea do paciente. Eles também enfraquecem o sistema imunológico, impedindo que o corpo do paciente ataque a medula óssea do doador. Assim como em uma transfusão de sangue, os médicos precisam garantir que o HLA e o tipo sanguíneo do paciente sejam compatíveis com os do doador.

Os medicamentos e a radiação podem causar:

• Náuseas e vômitos
• Diarreia
• Cansaço
• Feridas na boca
• Erupções cutâneas
• Queda de cabelo
• Danos ao fígado

As pessoas herdam os tipos de HLA, o que significa que a etnia pode dificultar muito a busca por compatibilidade para uma transfusão de sangue ou transplante de medula óssea. Segundo o Be The Match Registry®, pacientes brancos têm 79% de chance de encontrar um doador de medula óssea compatível. Pacientes negros têm apenas 29% de chance.

Quais centros oferecem terapia gênica para doença falciforme?

Quando funcionam, Casgevy e Lyfgenia permitem que a medula óssea produza glóbulos vermelhos saudáveis suficientes para limitar os efeitos das células falciformes. Segundo a FDA, em ensaios clínicos separados, pacientes que receberam os dois tratamentos tiveram alívio significativo de eventos vaso-oclusivos da doença falciforme (VOEs), ou crises de dor.

Poucos centros médicos no país oferecem uma dessas terapias. A Vertex autorizou 9 centros a administrar seu tratamento. A Bluebird Bio autorizou 27 centros.

O Mass General atende a vários requisitos para oferecer Casgevy. Os requisitos, definidos pela National Alliance of Sickle Cell Centers, incluem ter:

• Um centro abrangente de SCD
• Um centro de transplante de medula óssea credenciado pela Foundation for the Accreditation of Cellular Therapy
• Uma unidade de aférese, que ajuda a separar os diferentes componentes do sangue
• Serviços de assistência social, cuidados de saúde mental, cuidados de enfermagem e apoio nutricional

Ampliação do acesso à terapia gênica para doença falciforme

O Dr. Azar afirma que o Comprehensive Sickle Cell Disease Treatment Center do Mass General busca tornar Casgevy mais acessível aos milhares de pacientes que precisam dele.

O centro trabalha ativamente para oferecer acomodações a pacientes que viajam longas distâncias. Os profissionais do centro também defenderam projetos de lei na Legislatura Estadual de Massachusetts que exigiriam que os planos de saúde cobrissem os custos de tratamentos de fertilidade.

Outros recursos oferecidos pelo centro incluem:

• Técnicas individualizadas para tratar a dor, como ioga, massoterapia e acupuntura
• Um capelão especializado em SCD para cuidados espirituais
• Um especialista em exercício terapêutico que pode ajudar a definir planos personalizados de exercícios e nutrição
• Profissionais dedicados de cuidados paliativos que podem ajudar a planejar o controle de sintomas e a sobrevivência
• Médicos dedicados de atenção primária que podem oferecer cuidados preventivos e melhorar o bem-estar geral

“A triste realidade é que muitos pacientes com doença falciforme ouviram que nunca passariam dos 40 anos e, por isso, nunca investiram em uma casa ou em um plano de aposentadoria”, diz o Dr. Azar. “O potencial da terapia gênica celular talvez nos dê a oportunidade de reescrever essa história.”