Thérapie génique CRISPR pour la drépanocytose

Selon les National Institutes of Health, plus de 20 millions de personnes dans le monde vivent avec la drépanocytose, le trouble sanguin héréditaire le plus courant aux États-Unis. La maladie affecte les patients noirs bien plus que tout autre groupe racial, entraînant souvent des douleurs chroniques et une espérance de vie réduite.

Il n'existe aucun remède facilement accessible et largement disponible pour cette maladie. Cependant, les récents développements en thérapie génique, pratique consistant à remplacer ou à modifier un gène défectueux pour traiter ou arrêter la progression d'une maladie, offrent de l'espoir aux patients vivant avec la drépanocytose.

En décembre 2023, les États-Unis. Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a approuvé les deux premières thérapies géniques contre la drépanocytose : Casgevy et Lyfgenia. Le Comprehensive Sickle Cell Disease Treatment Center du Massachusetts General Hospital est l'un des premiers centres aux États-Unis à administrer Casgevy.

« Lorsqu'il s'agit de la drépanocytose, les patients atteints de cette maladie sont trop habitués à avoir l'impression d'être traités en dernier », déclare Sharl Azar, MD, hématologue chez Mass General Brigham. « Grâce au vaste réseau d'expertise dont nous disposons au sein de Mass General Brigham, nous avons l'opportunité de contribuer à corriger cette injustice. »

Le Dr Azar est directeur médical du Comprehensive Sickle Cell Disease Treatment Center. Il explique comment fonctionne la thérapie génique pour la drépanocytose et comment ce traitement peut lutter contre les inégalités raciales dans les soins de santé.

Qu'est-ce que la thérapie génique ?

Toutes les espèces possèdent leur propre manuel d'instructions pour la survie. Ces instructions, ou gènes, existent à l'intérieur de chaque cellule vivante. De longs brins d'acide désoxyribonucléique, ou ADN, sont les « phrases » figuratives à l'intérieur du manuel. Les cellules lisent, ou transcrivent, des sections d'ADN pour produire des protéines essentielles à la vie quotidienne.

Chez l'humain, les protéines peuvent déterminer des caractéristiques aussi inoffensives que la couleur des yeux ou aussi importantes que la vue. Un léger changement dans l’ADN peut cependant altérer radicalement le fonctionnement de l’organisme. La modification d’un seul gène peut entraîner des affections chroniques, souvent invalidantes.

Ces dernières années, les médecins ont développé une technologie de thérapie génique capable de corriger les erreurs, ou mutations, de l'ADN. Une technologie, appelée répétitions palindromiques courtes régulièrement espacées (CRISPR) et protéine 9 associée à CRISPR, ou CRISPR-Cas9, peut ajouter, supprimer ou modifier des emplacements spécifiques de gènes plus rapidement et plus précisément que d'autres outils d'édition génique.

Les chercheurs du Mass General Brigham Gene and Cell Therapy Institute ont exploré plusieurs nouvelles applications pour la technologie de thérapie génique, notamment pour :

• Surdité et cécité : Les chercheurs de Mass Eye and Ear ont développé des modèles CRISPR/cas9 capables de cibler les mutations responsables de la surdité et de la cécité.
• Cancer : Les chercheurs de Mass General Brigham peuvent prélever les cellules immunitaires d'un patient et les modifier pour qu'elles reconnaissent et tuent des cellules cancéreuses. Cette thérapie, appelée thérapie par cellules T à récepteur antigénique chimérique (CAR-T), traite couramment les cancers du sang avancés, notamment certaines leucémies, le myélome multiple et le lymphome non hodgkinien. Plus récemment, elle a également montré des résultats prometteurs pour le traitement du glioblastome.
• Maladie d'Alzheimer : Les chercheurs du Brigham and Women’s Hospital ont évalué si la manipulation d'un gène dans le cerveau pourrait aider à traiter la maladie d'Alzheimer familiale. Les preuves recueillies sur des souris suggèrent que l'intervention pourrait fonctionner un jour.

Thérapie génique pour la drépanocytose

La drépanocytose survient à la suite d'un changement, ou mutation, de la phrase génétique figurative responsable de la création de l'hémoglobine, une protéine qui permet aux globules rouges de transporter l'oxygène dans tout le corps.

Une hémoglobine saine donne au globule rouge sa forme unique : un disque circulaire et indenté. La forme circulaire permet aux globules rouges de circuler en douceur dans les vaisseaux sanguins. La mutation responsable de la drépanocytose produit une protéine anormale, qui modifie la forme des globules rouges en faucille, ou croissant.

Ces cellules falciformes peuvent facilement se rompre dans la circulation sanguine. Selon les Centers for Disease Control and Prevention (CDC), les cas les plus graves de drépanocytose peuvent réduire l'espérance de vie des patients de 20 à 30 ans.

« La forme en faucille n’est en réalité qu’une partie de l’histoire », déclare le Dr Azar. « La maladie est causée par une multitude d'effets dommageables qui découlent de cette unique mutation génétique. Trouver un moyen d’atténuer les effets négatifs de la mutation améliorerait considérablement la qualité de vie d’un patient, sans parler de son espérance de vie. »

Les deux traitements approuvés par la FDA en décembre 2023, Casgevy et Lyfgenia, reposent sur des approches différentes de thérapie génique pour traiter les globules rouges à la source. Chaque thérapie modifie les cellules souches extraites de la moelle osseuse, un tissu spongieux situé à l'intérieur des os. Ces cellules souches, qui peuvent se transformer en différents types de cellules, finissent par se développer en globules rouges.

Casgevy

Avant la naissance, la moelle osseuse du bébé produit des globules rouges contenant un type d’hémoglobine différent de celui présent chez les enfants et les adultes. Cette hémoglobine, appelée hémoglobine fœtale, remplit la même fonction que l'hémoglobine normale, ou hémoglobine A. Après la naissance, la moelle osseuse commence à remplacer les globules rouges porteurs d'hémoglobine fœtale par ceux porteurs d'hémoglobine A.

Des gènes différents sont responsables de la production de chaque type d'hémoglobine. La mutation de la drépanocytose n'affecte que la production d'hémoglobine A et non celle de l'hémoglobine fœtale.

Casgevy, produit par Vertex Pharmaceuticals avec le soutien de CRISPR Therapeutics, utilise CRISPR/cas9 pour relancer la production d'hémoglobine fœtale. Il s'agit de la première thérapie approuvée par la FDA utilisant la technologie CRISPR/Cas9.

Lyfgenia

Lyfgenia, produit par Bluebird Bio, Inc., n'utilise ni CRISPR ni hémoglobine fœtale pour traiter la drépanocytose. Au lieu de cela, il utilise un virus inoffensif appelé vecteur lentiviral pour introduire du matériel génétique dans les cellules souches. Le matériel génétique modifie ces cellules pour produire une hémoglobine qui fonctionne de manière similaire à l'hémoglobine A, appelée hémoglobine AT87Q

« Une méthode relance une fonction que les humains possédaient déjà, tandis que l'autre modifie un gène pour produire un type d'hémoglobine qu'ils ne pouvaient pas produire par eux-mêmes », explique le Dr Azar.

Comment la thérapie génique peut-elle traiter les symptômes de la drépanocytose ?

Les patients atteints de drépanocytose souffrent de douleurs chroniques tout au long de leur vie.

L'hémoglobine drépanocytaire rend le globule rouge plus dur, plus collant et moins flexible. Lorsqu’elles traversent des vaisseaux sanguins étroits, ces cellules falciformes peuvent s’agglutiner ou adhérer aux parois des vaisseaux. Les crises douloureuses, caractérisées par une douleur intense, surviennent lorsque les cellules falciformes adhèrent aux vaisseaux et provoquent des dommages.

Les autres complications comprennent :

• Accident vasculaire cérébral
• Crise cardiaque
• Lésions de certains organes, tels que le cœur, les poumons et les reins

Casgevy et Lyfgenia réduisent le risque que les globules rouges obstruent la circulation sanguine ou prennent une forme de faucille. L’hémoglobine fœtale et l’hémoglobine AT87Q produites respectivement par ces deux médicaments restaurent une grande partie des propriétés naturelles de ces globules rouges.

Iniquité raciale dans les traitements de la drépanocytose

Selon l'American Red Cross, 98 % des patients atteints de drépanocytose sont noirs ou bruns. Le peu de traitements disponibles souligne l'iniquité raciale dans les soins de santé, surtout lorsqu'on les compare à la mucoviscidose, une autre maladie génétique terrible qui touche principalement les patients blancs.

La drépanocytose est 3 fois plus fréquente que la mucoviscidose. Mais, de 2008 à 2018, les recherches montrent que les deux maladies ont reçu un financement fédéral d’un montant similaire. Les revues ont publié beaucoup plus d'articles de recherche sur la mucoviscidose, et la FDA a approuvé trois médicaments de plus pour la mucoviscidose.

En 1998, la FDA a approuvé le médicament hydroxyurée pour traiter les adultes atteints de drépanocytose. Selon l'American Society of Hematology, le médicament contribue à augmenter le taux d’hémoglobine fœtale et à maintenir la forme ronde et la souplesse des globules rouges. Depuis lors, les progrès ont stagné.

« Pendant 25 ans, l’hydroxyurée a été le seul médicament approuvé par la FDA capable d’aider considérablement les patients atteints de drépanocytose à vivre plus longtemps et avec moins de douleur », déclare le Dr Azar. « Lorsque les deux autres options sont difficilement accessibles à un groupe touché de manière disproportionnée par la maladie, il devient urgent de trouver de nouvelles approches thérapeutiques. »

Les deux autres options thérapeutiques sont :

1. Transfusion sanguine

Les patients atteints de drépanocytose peuvent avoir besoin d’une ou de plusieurs transfusions sanguines au cours de leur vie. Une transfusion sanguine fournit du sang sain d'un donneur à un receveur qui :

• Peut avoir perdu du sang lors d'une intervention chirurgicale ou d'une blessure
• Ne peut pas produire suffisamment de sang sain par lui-même

Les transfusions sanguines peuvent durer de 1 à 4 heures. Les médecins doivent vérifier si le groupe sanguin d'un receveur correspond à celui d'un donneur. Le sang doit également présenter le même type d’antigène leucocytaire humain (HLA), une protéine présente dans les tissus de l’organisme.

Le système immunitaire, principale ligne de défense de l’organisme contre les maladies dangereuses, utilise le HLA pour distinguer les tissus normaux et sains des substances nocives. L'identification du bon HLA empêche le système immunitaire d'attaquer ces tissus sains. Si le groupe sanguin ou le HLA ne correspondent pas, l’organisme du receveur peut rejeter ou attaquer le sang qu’il reçoit.

Des transfusions sanguines fréquentes peuvent également entraîner une surcharge en fer, ce qui peut rendre plus difficile la recherche de sang compatible à l'avenir.

« Étant donné que la transfusion sanguine est le seul moyen de traiter les urgences liées à la drépanocytose, il est impératif de réduire les obstacles à la recherche de sang compatible », déclare le Dr Azar.

2. Greffe de moelle osseuse

Lors d'une greffe de moelle osseuse, les médecins remplacent les cellules souches anormales par des cellules souches saines provenant d'un donneur. Les patients restent à l'hôpital pendant 1 à 2 semaines avant l'intervention.

Des traitements médicamenteux spécifiques, et parfois une radiothérapie, détruisent les cellules souches anormales qui subsistent dans la moelle osseuse du patient. Ils affaiblissent également le système immunitaire, empêchant le corps du patient d'attaquer la moelle osseuse du donneur. Comme pour une transfusion sanguine, les médecins doivent s’assurer que le profil HLA et le groupe sanguin du patient correspondent à ceux du donneur.

Les médicaments et la radiothérapie peuvent entraîner :

• Nausées et vomissements
• Diarrhée
• Fatigue
• Aphtes buccaux
• Éruptions cutanées
• Perte de cheveux
• Lésions hépatiques

Les personnes héritent des types HLA, ce qui signifie que l'appartenance ethnique peut rendre beaucoup plus difficile la recherche d'une compatibilité pour une transfusion sanguine ou une greffe de moelle osseuse. Selon le Be The Match Registry®, les patients blancs ont 79 % de chances de trouver un donneur de moelle osseuse compatible. Les patients noirs n’ont que 29 % de chances.

Quels centres proposent une thérapie génique pour traiter la drépanocytose ?

En cas de succès, Casgevy et Lyfgenia permettent à la moelle osseuse de produire suffisamment de globules rouges sains pour limiter les effets des cellules falciformes. Selon la FDA, lors d’essais cliniques distincts, les patients ayant reçu l’un ou l’autre des traitements ont connu une diminution significative des crises vaso-occlusives liées à la drépanocytose, également appelées crises douloureuses.

Peu de centres médicaux à l'échelle nationale proposent l'une ou l'autre de ces thérapies. Vertex a autorisé 9 centres à administrer son traitement. Bluebird Bio en a autorisé 27.

Mass General répond à plusieurs exigences pour proposer Casgevy. Les exigences, fixées par la National Alliance of Sickle Cell Centers, comprennent :

• Un centre complet de prise en charge de la drépanocytose
• Un centre de greffe de moelle osseuse accrédité par la Foundation for the Accreditation of Cellular Therapy
• Une unité d'aphérèse, qui aide à séparer les différents composants du sang
• Des services de travail social, de santé mentale, de soins infirmiers et de soutien nutritionnel

Élargir l'accès à la thérapie génique pour la drépanocytose

Le Dr Azar affirme que le Comprehensive Sickle Cell Disease Treatment Center at Mass General vise à rendre Casgevy plus accessible aux milliers de patients qui en ont besoin.

Le centre répond activement aux besoins d’hébergement des patients venant de loin. Ses cliniciens ont également plaidé en faveur de projets de loi auprès de l’Assemblée législative du Massachusetts afin d’obliger les assureurs à couvrir les frais liés aux traitements de préservation de la fertilité.

Les ressources supplémentaires offertes par le centre comprennent :

• Des techniques individualisées pour traiter la douleur, telles que le yoga, la massothérapie et l'acupuncture
• Un aumônier spécialisé dans la drépanocytose pour le soutien spirituel
• Un spécialiste de l'exercice médical qui peut aider à établir des plans d'exercice et de nutrition personnalisés
• Des prestataires de soins palliatifs dédiés qui peuvent aider à élaborer des stratégies de gestion des symptômes et de survie
• Des prestataires de soins primaires dédiés qui peuvent fournir des soins préventifs et améliorer le bien-être général

« La triste réalité est que de nombreux patients atteints de drépanocytose se sont entendu dire qu’ils ne vivraient pas au-delà de la quarantaine. Ils n’ont donc jamais investi dans une maison ni préparé leur retraite », déclare le Dr Azar. « La thérapie génique et cellulaire pourrait nous donner la possibilité de changer cette histoire. »