Terapia génica CRISPR para la enfermedad de células falciformes

Según los National Institutes of Health, más de 20 millones de personas en todo el mundo viven con enfermedad de células falciformes (SCD), el trastorno sanguíneo hereditario más frecuente en Estados Unidos. Esta afección afecta a los pacientes negros mucho más que a cualquier otro grupo racial y suele provocar dolor crónico y una menor esperanza de vida.

No existe una cura de fácil acceso y amplia disponibilidad para esta afección. Sin embargo, los avances recientes en terapia génica, que consiste en reemplazar o modificar un gen defectuoso para tratar una enfermedad o detener su avance, ofrecen esperanza a los pacientes que viven con esta afección.

En diciembre de 2023, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) aprobó las dos primeras terapias génicas para la SCD: Casgevy y Lyfgenia. El Comprehensive Sickle Cell Disease Treatment Center de Massachusetts General Hospital es uno de los primeros centros de EE. UU. en administrar Casgevy.

“Cuando se trata de la SCD, los pacientes con esta afección están demasiado acostumbrados a sentir que son los últimos en recibir atención”, afirma Sharl Azar, MD, hematólogo de Mass General Brigham. “Gracias a la amplia red de experiencia que tenemos en todo Mass General Brigham, tenemos la oportunidad de ayudar a corregir esta injusticia”.

Dr. Azar es director médico del Comprehensive Sickle Cell Disease Treatment Center. Explica cómo funciona la terapia génica para la SCD y cómo el tratamiento puede ayudar a combatir las desigualdades raciales en la atención médica.

¿Qué es la terapia génica?

Todas las especies poseen su propio manual de instrucciones para sobrevivir. Estas instrucciones, o genes, se encuentran dentro de cada célula viva. Las largas cadenas de ácido desoxirribonucleico, o DNA, son las “oraciones” figuradas de ese manual. Las células leen, o transcriben, secciones del DNA para producir proteínas esenciales para la vida diaria.

En los seres humanos, las proteínas pueden determinar características tan inofensivas como el color de los ojos o tan importantes como la visión. Sin embargo, un pequeño cambio en el DNA puede afectar de manera drástica la capacidad de funcionar. La modificación de un solo gen puede provocar afecciones crónicas y, a menudo, debilitantes.

En los últimos años, los médicos han desarrollado tecnología de terapia génica capaz de corregir errores, o mutaciones, del DNA. Una tecnología, llamada repeticiones palindrómicas cortas agrupadas y regularmente interespaciadas (CRISPR) y proteína 9 asociada a CRISPR, o CRISPR-Cas9, puede agregar, eliminar o alterar ubicaciones específicas de los genes con mayor rapidez y precisión que otras herramientas de edición genética.

Los investigadores del Mass General Brigham Gene and Cell Therapy Institute han estudiado varias aplicaciones nuevas de la tecnología de terapia génica, entre ellas para:

• Sordera y ceguera: Los investigadores de Mass Eye and Ear han desarrollado modelos de CRISPR/Cas9 capaces de dirigirse a mutaciones responsables de la sordera y la ceguera.
• Cáncer: Los investigadores de Mass General Brigham pueden extraer las células inmunitarias de un paciente y reprogramarlas para que reconozcan y destruyan las células cancerosas. Esta terapia, llamada terapia con células T con receptor de antígeno quimérico (CAR), se usa con frecuencia para tratar cánceres de la sangre avanzados, incluidas determinadas leucemias, mieloma múltiple y linfoma no Hodgkin. Más recientemente, también ha mostrado resultados prometedores para tratar el glioblastoma.
• Enfermedad de Alzheimer: Los investigadores de Brigham and Women’s Hospital evaluaron si la manipulación de un gen del cerebro podría ayudar a tratar la enfermedad de Alzheimer familiar. Las pruebas obtenidas en ratones sugirieron que la intervención podría funcionar algún día.

Terapia génica para la enfermedad de células falciformes

La SCD se produce por un cambio, o mutación, en la “oración” genética figurada responsable de crear hemoglobina, una proteína que permite que los glóbulos rojos transporten oxígeno por todo el cuerpo.

La hemoglobina sana da al glóbulo rojo su forma característica: un disco circular con una depresión en el centro. La forma circular permite que los glóbulos rojos circulen con fluidez por los vasos sanguíneos. La mutación responsable de la SCD produce una proteína anormal que cambia la forma de los glóbulos rojos y hace que adopten forma de hoz o media luna.

Estas células “falciformes” pueden romperse fácilmente en el torrente sanguíneo. Según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC), los casos más graves de SCD pueden acortar la vida de los pacientes entre 20 y 30 años.

“La forma de hoz es, en realidad, solo una parte de la historia”, afirma el Dr. Azar. “La enfermedad se debe a muchos efectos perjudiciales derivados de esta única mutación genética. Encontrar una manera de mitigar los efectos negativos de la mutación tendría un impacto enorme en la calidad de vida de un paciente, sin mencionar su esperanza de vida”.

Los dos tratamientos aprobados por la FDA en diciembre de 2023 —Casgevy y Lyfgenia— utilizan distintos enfoques de terapia génica para tratar los glóbulos rojos desde su origen. Cada terapia modifica células madre extraídas de la médula ósea, un tejido esponjoso que se encuentra dentro de los huesos. Estas células madre, que pueden transformarse en distintos tipos de células, finalmente se convierten en glóbulos rojos.

Casgevy

Antes de que nazca un bebé, la médula ósea produce glóbulos rojos con un tipo de hemoglobina diferente del que se encuentra en niños y adultos. Esta hemoglobina, llamada hemoglobina fetal, cumple la misma función que la hemoglobina habitual, o hemoglobina A. Después del nacimiento, la médula ósea comienza a sustituir los glóbulos rojos que contienen hemoglobina fetal por otros que contienen hemoglobina A.

Distintos genes son responsables de producir cada tipo de hemoglobina. La mutación de la SCD solo afecta la producción de hemoglobina A, no la de hemoglobina fetal.

Casgevy, producido por Vertex Pharmaceuticals con el apoyo de CRISPR Therapeutics, utiliza CRISPR/Cas9 para reactivar la producción de hemoglobina fetal. Es la primera terapia aprobada por la FDA que utiliza tecnología CRISPR/Cas9.

Lyfgenia

Lyfgenia, producido por Bluebird Bio, Inc., no utiliza ni CRISPR ni hemoglobina fetal para tratar la SCD. En su lugar, utiliza un virus inofensivo llamado vector lentiviral para transportar material genético hasta las células madre. El material genético modifica estas células para que produzcan una hemoglobina que funciona de manera similar a la hemoglobina A, llamada hemoglobina AT87Q.

“Un método reactiva una función que los seres humanos ya tenían, mientras que el otro modifica un gen para producir un tipo de hemoglobina que no podían producir por sí solos”, afirma el Dr. Azar.

¿Cómo puede la terapia génica tratar los síntomas de la enfermedad de células falciformes?

Los pacientes con SCD experimentan dolor crónico a lo largo de toda su vida.

La hemoglobina de las células falciformes hace que los glóbulos rojos sean más duros, pegajosos y menos flexibles. Al intentar pasar por vasos sanguíneos estrechos, estas células falciformes pueden pegarse entre sí o a las paredes de los vasos. El dolor más intenso, conocido como crisis de dolor, se produce cuando las células falciformes se adhieren a los vasos y causan daños.

Otras complicaciones incluyen:

• Accidente cerebrovascular
• Ataque cardíaco
• Daño en determinados órganos, como el corazón, los pulmones y los riñones

Casgevy y Lyfgenia reducen la probabilidad de que los glóbulos rojos obstruyan el flujo sanguíneo o adopten forma de hoz. La hemoglobina fetal y la hemoglobina AT87Q producidas por los respectivos medicamentos restauran muchas de las propiedades naturales de estos glóbulos rojos.

Desigualdad racial en los tratamientos para la enfermedad de células falciformes

Según la American Red Cross, el 98 % de los pacientes con SCD son negros o de piel morena. Los pocos tratamientos disponibles ponen de manifiesto la desigualdad racial en la atención médica, especialmente al compararla con la fibrosis quística, otra grave enfermedad genética que afecta principalmente a pacientes blancos.

La SCD es 3 veces más frecuente que la fibrosis quística. Sin embargo, las investigaciones muestran que, de 2008 a 2018, ambas enfermedades recibieron una cantidad similar de fondos del gobierno federal para investigación. Las revistas publicaron muchos más artículos de investigación sobre la fibrosis quística y la FDA aprobó tres medicamentos más para esta enfermedad.

En 1998, la FDA aprobó el medicamento hidroxiurea para tratar a adultos con SCD. Según la American Society of Hematology, el medicamento ayuda a aumentar los niveles de hemoglobina fetal y a mantener los glóbulos rojos redondos y flexibles. Desde entonces, el avance había sido escaso.

“Durante 25 años, la hidroxiurea fue el único medicamento aprobado por la FDA que podía ayudar de manera significativa a los pacientes con enfermedad de células falciformes a vivir más tiempo y con menos dolor”, afirma el Dr. Azar. “Cuando las otras dos opciones casi no están disponibles para un grupo afectado de manera desproporcionada por la enfermedad, surge una necesidad urgente de encontrar nuevas vías de tratamiento”.

Los dos tratamientos alternativos son:

1. Transfusión de sangre

Los pacientes con SCD pueden necesitar una o más transfusiones de sangre a lo largo de su vida. Una transfusión de sangre proporciona sangre sana de un donante a un receptor que:

• Puede haber perdido sangre durante una cirugía o lesión
• No puede producir por sí mismo suficiente sangre sana

Las transfusiones de sangre pueden tardar entre 1 y 4 horas. Los médicos deben verificar si el tipo de sangre del receptor es compatible con el del donante. La sangre también debe tener el mismo tipo de antígeno leucocitario humano (HLA), una proteína presente en los tejidos corporales.

El sistema inmunitario, la principal línea de defensa del cuerpo contra enfermedades dañinas, utiliza el HLA para distinguir los tejidos normales y sanos de las sustancias perjudiciales. Identificar el HLA correcto evita que el sistema inmunitario ataque esos tejidos sanos. Si el tipo de sangre o el HLA no son compatibles, el cuerpo del receptor puede rechazar, o atacar, la sangre que recibe.

Las transfusiones de sangre frecuentes también pueden provocar una sobrecarga de hierro, lo que puede dificultar la búsqueda de sangre compatible en el futuro.

“Dado que la transfusión de sangre es el único método para tratar las emergencias relacionadas con la enfermedad de células falciformes, es imprescindible reducir las barreras para encontrar sangre compatible”, afirma el Dr. Azar.

2. Trasplante de médula ósea

Durante un trasplante de médula ósea, los médicos reemplazan las células madre anormales por células madre sanas de un donante. Los pacientes permanecen en el hospital entre 1 y 2 semanas antes del procedimiento.

Medicamentos especiales —y, en ocasiones, radiación— destruyen las células madre anormales que quedan en la médula ósea del paciente. También debilitan el sistema inmunitario y evitan que el cuerpo del paciente ataque la médula ósea del donante. Al igual que en una transfusión de sangre, los médicos deben asegurarse de que el HLA y el tipo de sangre del paciente sean compatibles con los del donante.

Los medicamentos y la radiación pueden provocar:

• Náuseas y vómitos
• Diarrea
• Cansancio
• Llagas en la boca
• Erupciones cutáneas
• Caída del cabello
• Daño hepático

Las personas heredan los tipos de HLA, lo que significa que el origen étnico puede dificultar mucho la búsqueda de compatibilidad para una transfusión de sangre o un trasplante de médula ósea. Según el Be The Match Registry®, los pacientes blancos tienen un 79 % de probabilidades de encontrar un donante de médula ósea compatible. Los pacientes negros solo tienen un 29 % de probabilidades.

¿Qué centros ofrecen terapia génica para la enfermedad de células falciformes?

Cuando funcionan, Casgevy y Lyfgenia permiten que la médula ósea produzca suficientes glóbulos rojos sanos para limitar los efectos de las células falciformes. Según la FDA, los pacientes que recibieron ambos tratamientos experimentaron un alivio considerable de los episodios vasooclusivos (VOE), o crisis de dolor, relacionados con la enfermedad de células falciformes en ensayos clínicos separados.

Pocos centros médicos del país ofrecen alguna de estas terapias. Vertex ha autorizado a 9 centros para administrar su tratamiento. Bluebird Bio ha autorizado a 27.

Mass General cumple varios requisitos para ofrecer Casgevy. Los requisitos, establecidos por National Alliance of Sickle Cell Centers, incluyen contar con:

• Un centro integral de SCD
• Un centro de trasplante de médula ósea acreditado por Foundation for the Accreditation of Cellular Therapy
• Una unidad de aféresis, que ayuda a separar los distintos componentes de la sangre
• Servicios de trabajo social, atención de salud mental, enfermería y apoyo nutricional

Ampliación del acceso a la terapia génica para la enfermedad de células falciformes

El Dr. Azar afirma que el Comprehensive Sickle Cell Disease Treatment Center de Mass General busca hacer que Casgevy sea más accesible para los miles de pacientes que lo necesitan.

El centro trabaja activamente para resolver las necesidades de alojamiento de los pacientes que viajan largas distancias. Sus médicos también han apoyado proyectos de ley en la Legislatura del Estado de Massachusetts que exigirían a los proveedores de seguros cubrir los costos de los tratamientos de fertilidad.

Entre los recursos adicionales que ofrece el centro se incluyen:

• Técnicas individualizadas para tratar el dolor, como yoga, terapia de masajes y acupuntura
• Un capellán especializado en SCD para brindar atención espiritual
• Un especialista en ejercicio médico que puede ayudar a establecer planes personalizados de ejercicio y nutrición
• Proveedores dedicados de cuidados paliativos que pueden ayudar a planificar el control de los síntomas y la supervivencia a largo plazo
• Proveedores dedicados de atención primaria que pueden brindar atención preventiva y mejorar el bienestar general

“La triste realidad es que a muchos pacientes con enfermedad de células falciformes les han dicho que nunca vivirán más allá de los 40 años, y por eso nunca invirtieron en una vivienda ni en un plan de jubilación”, afirma el Dr. Azar. “El potencial de la terapia génica y celular podría darnos la oportunidad de reescribir esta historia”.