Terapi jenetik CRISPR pou maladi anemi falsifòm

Dapre Enstiti Nasyonal Sante (National Institutes of Health), plis pase 20 milyon moun atravè lemond ap viv ak maladi selil falis (SCD), ki se maladi san ereditè ki pi komen Ozetazini. Kondisyon an afekte pasyan Nwa pi plis pase nenpòt lòt gwoup rasyal, sa ki souvan mennen nan doulè kwonik ak yon lavi ki pi kout.

Pa gen okenn gerizon ki fasilman aksesib ak lajman disponib pou kondisyon sa a. Sepandan, dènye devlopman nan terapi jenetik, pratik ki konsiste a ranplase oswa modifye yon jèn ki defektye pou trete oswa sispann pwogresyon maladi a, ofri espwa pou pasyan k ap viv ak kondisyon sa a.

An desanm 2023, Ozetazini... Food and Drug Administration (Administasyon Alimantasyon ak Medikaman -FDA) Etazini te apwouve de premye terapi jenetik pou SCD: Casgevy ak Lyfgenia. Sant Tretman Konplè pou Maladi Selil Falis nan Massachusetts General Hospital se youn nan premye sant Ozetazini ki administre Casgevy.

“Lè sa konsène SCD, pasyan ki gen kondisyon sa a twò abitye santi yo tankou yo trete yo kòm dènye,” di Sharl Azar, MD, yon ematològ nan Mass General Brigham. “Gras ak gwo rezo ekspè nou gen nan Mass General Brigham, nou gen opòtinite pou ede korije erè sa a.”

Doktè. Azar travay kòm direktè medikal Sant Tretman Konpreyansif pou Maladi Anemi Falsifòm. Li eksplike kijan terapi jenetik travay pou trete SCD ak kijan tretman an ka konbat inegalite rasyal yo atravè swen sante.

Kisa terapi jenetik ye?

Tout espès posede pwòp manyèl enstriksyon pa yo pou yo siviv. Enstriksyon sa yo, oswa jèn yo, egziste anndan chak selil vivan. Long chenn asid dezoksiribonikleyik, oswa ADN, yo se “fraz” imajine ki nan manyèl la. Selil yo li, oswa transkri, pati ADN pou pwodui pwoteyin ki nesesè pou lavi chak jou.

Nan moun, pwoteyin ka detèmine karakteristik ki inofansif yo tankou koulè je oswa ki enpòtan tankou kapasite pou wè. Yon ti chanjman nan ADN, sepandan, ka afekte kapasite pou fonksyone anpil. Chanje yon sèl jèn ka lakòz kondisyon kwonik, ki souvan lakoz enfimite.

Nan dènye ane yo, doktè yo devlope teknoloji terapi jenetik ki ka ranje erè, oswa mitasyon, nan ADN. Yon teknoloji, yo rele clustered regularly interspaced short palindromic repeats (CRISPR) ak CRISPR-associated protein 9, oswa CRISPR-Cas9, ka ajoute, retire, oswa chanje kote espesifik nan jèn yo pi vit ak pi presizeman pase lòt zouti koreksyon jèn.

Chèchè nan Mass General Brigham Gene and Cell Therapy Institute ap etidye plizyè nouvo aplikasyon pou teknoloji terapi jenetik, tankou pou:

• Soud ak avèg: Chèchè nan Mass Eye and Ear te devlope modèl CRISPR/cas9 ki kapab vize mitasyon ki lakòz soudè ak avèg.
• Kansè: Chèchè nan Mass General Brigham ka rekipere selil iminitè yon pasyan epi reprogram yo pou yo rekonèt epi touye selil kansè. Terapi sa a, yo rele terapi selil T CAR (reseptè antijèn chimèrik), souvan trete kansè nan san avanse, tankou sèten lesemi, myeloma miltip, ak lenfom ki pa Hodgkin. Pi resamman, li te montre tou rezilta ankourajan pou trete glioblastòm.
• Maladi alzaymè: Chèchè nan Brigham and Women’s Hospital te evalye si manipile yon jèn nan sèvo a ta ka ede trete maladi alzaymè familyal. Prèv yo te ranmase nan etid ki fèt sou sourit yo te montre entèvansyon sa a ta ka mache yon jou.

Terapi jenetik pou maladi selil falis

SCD rive akoz yon chanjman, oswa mitasyon, nan fraz jenetik figiratif ki responsab pou kreye emoglobin, yon pwoteyin ki pèmèt globil wouj yo pote oksijèn nan tout kò a.

Emoglobin ki an sante bay yon globil wouj fòm inik li: yon disk sikilè ki gen yon ti kre nan mitan. Fòm sikilè a pèmèt globil wouj yo sikile san pwoblèm nan veso sangen yo. Mitasyon ki responsab SCD a pwodui yon pwoteyin abnòmal, ki chanje fòm globil wouj yo tounen yon fòm selil falis, oswa kwasan.

Selil falis sa yo ka fasilman kase an moso nan sikilasyon san an. Dapre Sant pou Kontwòl ak Prevansyon Maladi (CDC), ka SCD ki pi grav yo ka diminye lavi pasyan yo pa 20 a 30 lane.

“Fòm selil falis la se vrèman sèlman yon pati nan istwa a,” di Doktè a. Azar di. “Maladi a se yon konsekans yon pakèt efè danjere ki soti nan yon sèl mitasyon jenetik sa a. Jwenn yon fason pou diminye efè negatif mitasyon an t ap gen yon gwo enpak sou kalite lavi yon pasyan, san nou pa pale de dire lavi yo.”

De tretman FDA te apwouve an Desanm 2023 yo — Casgevy ak Lyfgenia — itilize diferan apwòch terapi jenetik pou trete globil wouj yo nan sous la. Chak terapi modifye selil souch yo ekstrè nan mwèl zo, yon tisi eponj yo jwenn anndan zo yo. Selil souch sa yo, ki ka transfòme an diferan kalite selil, finalman grandi pou vin tounen globil wouj.

Casgevy

Anvan yon tibebe fèt, mwèl zo pwodui globil wouj ak yon kalite emoglobin ki diferan de kalite yo jwenn nan timoun ak granmoun. Emoglobin sa a, yo rele emoglobin fetis, sèvi menm fonksyon ak emoglobin regilye, oswa emoglobin A. Apre nesans, mwèl zo kòmanse ranplase globil wouj ki pote emoglobin fetis ak sa yo ki pote emoglobin A.

Diferan jèn responsab pou pwodui chak kalite emoglobin. Mitasyon pou SCD a afekte sèlman pwodiksyon emoglobin A epi li pa afekte emoglobin fetis.

Casgevy, ki pwodui pa Vertex Pharmaceuticals avèk sipò CRISPR Therapeutics, itilize CRISPR/cas9 pou relanse pwodiksyon emoglobin fetis la. Se premye terapi FDA apwouve ki itilize teknoloji CRISPR/Cas9.

Lyfgenia

Lyfgenia, ki pwodui pa Bluebird Bio, Inc., pa itilize ni CRISPR ni emoglobin fetis la pou trete SCD. Olye de sa, li itilize yon viris inofansif ki rele yon vektè lentiviral pou delivre materyèl jenetik nan selil souch yo. Materyèl jenetik la modifye selil sa yo pou pwodui yon emoglobin ki fonksyone menm jan ak emoglobin A ki rele emoglobin AT87Q

“Yon metòd rekòmanse yon fonksyon moun te deja genyen, pandan lòt la modifye yon jèn pou pwodui yon kalite emoglobin yo pa t ka pwodui poukont yo,” di Doktè a. Azar di.

Kijan terapi jenetik ka trete sentòm maladi selil falis?

Pasyan ki gen SCD fè eksperyans doulè kwonik pandan tout lavi yo.

Emoglobin maladi selil falis la fè globil wouj yo vin pi di, pi kole, epi mwens fleksib. Lè y ap eseye pase nan veso sangen ki etwat, selil falsifòm sa yo ka kole ansanm, oswa kole sou bò veso yo. Doulè ki pi grav la, yo rele kriz doulè, rive lè selil falis yo kole nan veso yo epi lakòz domaj.

Lòt konplikasyon yo se:

• Atak serebral
• Kriz kadyak
• Domaj nan sèten ògàn, tankou kè, poumon, ak ren

Casgevy ak Lyfgenia fè li mwens chans pou globil wouj yo bloke sikilasyon san an oswa pran fòm selil falis. Emoglobin fetis la ak emoglobin AT87Q ki pwodui pa dwòg respektif yo retabli anpil nan pwopriyete natirèl globil wouj sa yo.

Inegalite rasyal nan tretman maladi selil falis

Dapre Lakwa Wouj Ameriken an, 98% pasyan ki gen SCD se moun Nwa oswa moun ki gen koulè. Ti kantite tretman ki disponib yo mete aksan sou inegalite rasyal nan swen sante, sitou lè yo konpare ak fibwoz sistik, yon lòt maladi jenetik terib ki afekte sitou pasyan blan yo.

SCD 3 fwa pi komen pase fibwoz sistik. Men, soti nan ane 2008 rive nan ane 2018, rechèch montre tou de maladi yo te resevwa yon kantite finansman rechèch menm jan an nan men gouvènman federal la. Jounal yo te pibliye anpil atik rechèch sou fibwoz sistik, epi FDA te apwouve twa lòt medikaman pou fibwoz sistik.

An 1998, FDA te apwouve dwòg idroksiure a pou trete granmoun ki gen SCD. Dapre Sosyete Ematoloji Ameriken an, medikaman an ede ogmante nivo emoglobin fetis la epi li ede globil wouj yo rete wonn epi fleksib. Depi lè sa a, pwogrè a te sispann.

“Pandan 25 lane, idroksiure te sèl medikaman FDA apwouve ki te kapab ede pasyan ki gen maladi selil falis viv pi lontan epi avèk mwens doulè,” di Doktè a. Azar di. “Lè de lòt opsyon yo prèske pa disponib pou yon gwoup moun maladi a afekte yon fason ki pa pwopòsyonèl, sa kreye yon bezwen ijan pou jwenn nouvo apwòch pou tretman.”

De lòt tretman yo se:

1. Transfizyon san

Pasyan ki gen SCD ka bezwen youn oswa plizyè transfizyon san pandan tout lavi yo. Yon transfizyon san bay san ki an sante soti nan yon donatè pou yon moun k ap resevwa ki:

• Ka pèdi san nan yon operasyon oswa yon blesi
• Pa ka pwodui ase san ki an sante poukont li

Transfizyon san ka pran 1 a 4 èdtan pou fini. Doktè yo dwe verifye si kalite san moun k ap resevwa a koresponn ak sa yon donatè. San an dwe pote menm kalite antijèn leukosit imen (HLA) tou, yon pwoteyin yo jwenn nan tisi kò a.

Sistèm iminitè a, prensipal liy defans kò a kont maladi danjere, itilize HLA pou distenge tisi nòmal ki an sante ak sibstans danjere. Idantifye HLA ki kòrèk la anpeche sistèm iminitè a atake tisi ki an sante sa yo. Si kalite san an oswa HLA a pa koresponn, kò moun k ap resevwa a ka rejte, oswa atake, san li resevwa a.

Transfizyon san souvan ka mennen tou nan yon akimilasyon fè, sa ki ka rann li pi difisil pou jwenn san ki koresponn alavni.

“Piske transfizyon san se sèl metòd pou trete ijans ki gen rapò ak anemi falisifòm, li esansyèl pou nou diminye obstak ki genyen pou jwenn yon donatè san ki koresponn,” Doktè a di. Azar di.

2. Transplantasyon mwèl zo

Pandan yon transplantasyon mwèl zo, doktè yo ranplase selil souch ki pa nòmal yo ak selil souch ki an sante ki soti nan yon donatè. Pasyan yo rete nan lopital la pandan 1 a 2 semèn anvan pwosedi a.

Medikaman espesyal — epi pafwa radyasyon — detwi selil souch ki pa nòmal ki rete nan mwèl zo pasyan an. Yo febli sistèm iminitè a tou, sa ki anpeche kò pasyan an atake mwèl zo ki soti nan donatè a. Menm jan ak yon transfizyon san, doktè yo dwe asire HLA ak kalite san pasyan an koresponn ak pa donatè a.

Medikaman yo ak radyasyon an ka lakòz:

• Nòze ak vomisman
• Dyare
• Fatig
• Maleng nan bouch
• Eripsyon po
• Pèdi cheve
• Domaj nan fwa

Moun eritye kalite HLA, sa ki vle di etnisite ka rann li pi difisil anpil pou jwenn yon moun ki koresponn pou yon transfizyon san oswa yon transplantasyon mwèl zo. Dapre Be The Match Registry®, pasyan blan yo gen 79 % chans pou jwenn yon donatè ki koresponn pou transplantasyon mwèl zo. Pasyan nwa yo gen sèlman 29 % chans.

Ki sant ki ofri terapi jèn pou maladi anemi falisifòm?

Lè li reyisi, Casgevy ak Lyfgenia pèmèt mwèl zo pwodwi ase globil wouj ki an sante pou limite efè selil anemi falisifòm yo. Dapre FDA, pasyan ki te sibi tou de tretman yo te fè eksperyans yon soulajman enpòtan nan evènman vazooklizif anemi falisifòm (VOE), oswa kriz doulè, nan esè klinik separe.

Kèk sant medikal atravè peyi a ofri youn oswa lòt nan de terapi yo. Vertex otorize 9 sant pou administre tretman li an. Bluebird Bio otorize 27.

Mass General satisfè plizyè kondisyon pou ofri Casgevy. Kondisyon yo, ki tabli pa National Alliance of Sickle Cell Centers la, gen ladan yo:

• Yon sant SCD konplè
• Yon sant transplantasyon mwèl zo ki akredite pa Foundation for the Accreditation of Cellular Therapy
• Yon inite afèrez, ki ede separe diferan konpozan san an
• Sèvis travay sosyal, swen sante mantal, swen enfimyè, ak sipò nitrisyonèl

Elaji aksè a terapi jenetik pou maladi anemi falisifòm

Doktè. Azar di Sant Tretman Konplè pou Maladi Anemi Falisifòm nan Mass General vize fè Casgevy pi aksesib pou plizyè milye pasyan ki bezwen li.

Sant lan toujou fè aranjman pou pasyan k ap soti lwen yo. Klinisyen li yo te defann tou pwojè lwa nan Lejislati Eta Massachusetts ki t ap egzije founisè asirans yo kouvri depans tretman fètilite.

Lòt resous sant lan ofri yo se:

• Teknik endividyalize pou trete doulè, tankou yoga, terapi masaj, ak akiponkti
• Yon chaplen SCD pou swen espirityèl
• Yon espesyalis egzèsis medikal ki ka ede tabli plan egzèsis ak nitrisyon pèsonalize
• Founisè swen palyatif devwe ki ka ede devlope estrateji alantou jesyon sentòm ak sivivans
• Founisè swen prensipal devwe ki ka bay swen prevantif epi amelyore byennèt jeneral

“Reyalite ki tris la sèke yo te di anpil pasyan ki gen maladi anemi falisifòm yo pap janm viv pase 40 lane, epi yo pa janm envesti nan yon kay oswa yon plan retrèt,” Doktè di. Azar di. “Pouvwa terapi selil jenetik la potansyèlman ban nou yon opòtinite pou nou re-ekri istwa sa a.”